Thuốc peptide

Peptide thuốc là một nhóm các hợp chất bao gồm các axit amin được liên kết bằng liên kết peptide, thường bao gồm từ 2 đến 50 axit amin, được phát triển để sử dụng làm thuốc điều trị. Chúng nằm giữa các loại thuốc hóa học phân tử nhỏ truyền thống (trọng lượng phân tử<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da), và là một loại thuốc quan trọng.
 

Các tính năng và ưu điểm cốt lõi:
1. Tính đặc hiệu và hiệu lực cao: Thuốc peptide có thể liên kết có chọn lọc với các mục tiêu (như thụ thể và enzyme) giống như các phối tử tự nhiên (như hormone và cytokine) nên thường có tác dụng điều trị mạnh và tác dụng phụ tương đối nhỏ.
2. An toàn tốt: Các peptide cuối cùng được chuyển hóa thành axit amin trong cơ thể, thường không có độc tính tích lũy và các chất chuyển hóa vô hại.
3. Thiết kế đa dạng: Bằng cách sắp xếp và kết hợp các chuỗi axit amin, các peptit với cấu trúc và chức năng không gian cụ thể có thể được thiết kế để nhắm tới các mục tiêu "không dùng thuốc" mà các phân tử nhỏ truyền thống khó tác động.
 

Những thách thức chính:
1. Khó khăn khi uống: Dễ bị phân hủy bởi các enzyme trong đường tiêu hóa và khó hấp thu qua thành ruột.
2. Độ ổn định của huyết tương kém: dễ bị thủy phân bởi protease trong máu, dẫn đến thời gian bán thải ngắn.
3. Tính thấm của màng thấp: Thường khó xuyên qua màng tế bào nên chủ yếu tác động lên các mục tiêu trên bề mặt tế bào (như GPCR, kênh ion).
Để vượt qua những thách thức này, việc phát triển thuốc thường sử dụng các chiến lược như sửa đổi hóa học (chẳng hạn như PEGylation, sửa đổi chuỗi axit béo, tạo vòng, đưa axit amin D{0}}), hệ thống phân phối thuốc mới (chẳng hạn như thuốc tiêm, ống hít, miếng dán thẩm thấu qua da) và phát triển các loại thuốc kết hợp peptide.
 

Các loại chính và ví dụ về peptide thuốc
Một số peptide thuốc nặng hoặc đại diện được phân loại theo lĩnh vực điều trị:
1. Lĩnh vực bệnh chuyển hóa
Một trong những lĩnh vực thành công nhất của thuốc peptide.
·Chất chủ vận thụ thể giống peptide-1 glucagon:
·Liraglutide,semaglutit, dulaglutide: Đây là những chất tương tự GLP-1 kích hoạt thụ thể GLP-1 để thúc đẩy bài tiết insulin, ức chế bài tiết glucagon, trì hoãn việc làm rỗng dạ dày và giảm cảm giác thèm ăn theo cách phụ thuộc vào nồng độ glucose. Nó được sử dụng để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 và béo phì. Simeglutide (tên thương mại Wegovy/Ozempic) hiện là một trong những loại thuốc được đánh giá cao nhất.

Semaglutide là một chất chủ vận GLP{2}}1R có tác dụng lâu dài, chọn lọc và cạnh tranh, có thể xuyên qua hàng rào máu não. Semaglutide kích hoạt GLP-1R để thúc đẩy bài tiết insulin, ức chế việc làm rỗng dạ dày và sự thèm ăn, đồng thời tăng cường khả năng tự thực, ức chế stress oxy hóa và apoptosis. Semaglutide cũng điều chỉnh chức năng của ty thể và chuyển hóa lipid (chẳng hạn như giảm sản xuất chất béo mới ở gan). Semaglutide có các hoạt động như hạ đường huyết, giảm cân, bảo vệ thần kinh (như cải thiện chức năng vận động trong mô hình bệnh Parkinson, giảm tập hợp alpha synuclein) và cải thiện tình trạng gan nhiễm mỡ. Semaglutide có thể được sử dụng trong nghiên cứu các bệnh thoái hóa thần kinh và bệnh gan, chẳng hạn như

tiểu đường loại 2, béo phì, bệnh Parkinson, bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến chuyển hóa (MASLD) và ung thư.

Nghiên cứu trong ống nghiệm
1. Thí nghiệm chấn thương chống A 25-35: Semaglutide (1-100 nM; 24 giờ) làm tăng đáng kể tỷ lệ sống sót của tế bào SH-SY5Y, tăng biểu hiện của các protein liên quan đến quá trình tự thực như LC3II, Atg7, Beclin-1 và P62, ức chế Bax và điều hòa Bcl-2, tăng cường quá trình tự thực, ức chế quá trình tự thực bào và bảo vệ các tế bào thần kinh.
2. Thí nghiệm tế bào ung thư biểu mô tế bào vảy ở miệng (OSCC): Liều Semaglutide (5-40 μ M; 48 giờ) ức chế phụ thuộc vào sự tăng sinh, di cư và xâm lấn của các tế bào Cal27 và HSC4, điều hòa tăng E-cadherin và điều hòa giảm Vimentin, kích hoạt đường dẫn tín hiệu P38 MAPK (tăng biểu hiện p-P38) và gây ra apoptosis tế bào.
 

Nghiên cứu in vivo
Khi tiến hành thí nghiệm trên động vật, có thể chọn tiêm dưới da hoặc tiêm trong phúc mạc.
Mô hình khối u cấy ghép của ung thư biểu mô tế bào vảy miệng (OSCC)
Semaglutide (3 μmol/kg; tiêm dưới da; 3 lần một tuần; 3 tuần) đã ức chế đáng kể sự phát triển thể tích khối u trong mô hình xenograft ung thư biểu mô tế bào vảy ở miệng chuột nhắt (OSCC), các dấu hiệu tăng sinh được điều hòa giảm Ki67 và PCNA, protein Bax prooptotic được điều hòa quá mức và protein chống apoptotic Bcl xL được điều hòa quá mức và gây ra apoptosis tế bào khối u bằng cách kích hoạt con đường P38 MAPK.
Mô hình bệnh Parkinson mãn tính do MPTP gây ra
Semaglutide (25nmol/kg; tiêm trong màng bụng; 2 ngày một lần; 30 ngày) đã cải thiện mô hình bệnh Parkinson mãn tính do MPTP gây ra và rối loạn chức năng vận động của nó ở chuột, tăng số lượng tế bào thần kinh dương tính tyrosine (TH) trong chất đen, giảm sự kết tụ alpha synuclein và kích hoạt tế bào thần kinh đệm, đồng thời giảm mức độ dấu hiệu căng thẳng oxy hóa 4-HNE.
Mô hình bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASLD)
Semaglutide (25 μ g/kg/tuần+100 μ g/kg/tuần; Tiêm dưới da; Mỗi tuần một lần; Trong mô hình bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASLD) của chuột ở tuần thứ 11, cân nặng, đường huyết và men gan trong huyết thanh (ALT, AST, AP) đã giảm, sự lắng đọng triglycerid ở gan giảm, tình trạng gan nhiễm mỡ và sự phồng lên của tế bào gan được cải thiện và các dấu hiệu mỡ mới Acaca và Scd1 được điều hòa giảm.
·Insulin và các chất tương tự của nó:
·Insulin aspart, insulin detect và insulin tegu: sửa đổi insulin tự nhiên thông qua kỹ thuật di truyền, thay đổi thời gian khởi phát và thời gian tác dụng, đồng thời cung cấp khả năng kiểm soát đường huyết linh hoạt và ổn định hơn cho bệnh nhân tiểu đường.

2. Trong lĩnh vực điều trị khối u
·Liệu pháp hạt nhân phóng xạ thụ thể peptide:
·Lutetium-177 DOTATATE: Được sử dụng để điều trị các khối u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa và tuyến tụy dương tính với thụ thể somatostatin. Peptide (DOTATATE) đóng vai trò như một “hệ thống định vị” nhắm vào các tế bào khối u, mang các đồng vị phóng xạ (lutetium 177) làm “đầu đạn” để tiêu diệt tế bào.
·Peptit liên hợp gây độc tế bào:
·Miqin peptide: một peptide thành tế bào được bao bọc trong liposome, dùng để điều trị ung thư xương không di căn, có thể kích hoạt đại thực bào để tấn công khối u.
·Peptide điều trị mục tiêu:
·Kaffizomib: chất ức chế proteasome (tetrapeptidyl ketone biến tính) dùng điều trị đa u tủy.
3. Lĩnh vực bệnh tim mạch
·Chất tương tự peptide natriuretic não: Nasilide: peptide natriuretic loại B- tái tổ hợp của con người, được sử dụng để điều trị tiêm tĩnh mạch bệnh suy tim mất bù cấp tính, có thể làm giãn mạch máu, thúc đẩy đi tiểu và giảm tải cho tim.
·Peptit chống đông máu: Bivalirudin: chất ức chế trombin trực tiếp (20 axit amin) dùng để chống đông máu trong liệu pháp can thiệp mạch vành qua da.
4. Lĩnh vực kháng khuẩn
·Peptit kháng khuẩn hoặc kháng sinh peptide:
·Daptomycin: một loại kháng sinh peptide tuần hoàn có tác dụng tiêu diệt vi khuẩn gram dương, bao gồm cả Staphylococcus vàng kháng methicillin{0}}, bằng cách phá vỡ tiềm năng màng tế bào của vi khuẩn.
·Polymyxin B/E: một loại kháng sinh peptide là một trong những loại thuốc "tuyến phòng thủ cuối cùng" để điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc-như Acinetobacter baumannii và Pseudomonas aeruginosa gây ra.
5. Lĩnh vực nội tiết và sinh sản
·Các chất tương tự hormone giải phóng Gonadotropin:
·Leuprorelin và Goserelin: Thuốc chủ vận GnRH. Sử dụng lâu dài có thể ức chế sự tiết gonadotropin của tuyến yên, được sử dụng để điều trị ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú, lạc nội mạc tử cung và dậy thì sớm trung ương.
·Các chất tương tự Somatostatin:
·Octreotide và Lantreotide: Dùng để kiểm soát các triệu chứng của bệnh to cực và điều trị các hội chứng liên quan đến khối u đường tiêu hóa, tuyến tụy, thần kinh nội tiết (như hội chứng carcinoid).
6. Trong lĩnh vực bệnh xương khớp
·Chất tương tự hormone tuyến cận giáp:
·Teriparatide và Abalotide: là những mảnh PTH hoặc các peptide liên quan của nó có thể thúc đẩy quá trình hình thành xương và được sử dụng để điều trị chứng loãng xương nặng.
7. Thuốc thử chẩn đoán
·Peptit được dán nhãn phóng xạ:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: Được sử dụng để chụp ảnh cắt lớp phát xạ positron và chẩn đoán định vị các khối u thần kinh nội tiết biểu hiện thụ thể somatostatin.

Peptide thuốc đã trở thành một phần không thể thiếu trong quá trình phát triển thuốc hiện đại do tính chọn lọc cao, hiệu quả và độ an toàn tốt. Với sự phát triển nhanh chóng của các công nghệ như peptide uống, thuốc kết hợp peptide, peptide hai chức năng/đa chức năng và thiết kế peptide dựa trên máy tính và AI, triển vọng ứng dụng của peptide thuốc sẽ còn rộng hơn nữa. Chúng đang phát triển từ “nền tảng trung gian” giữa thuốc phân tử nhỏ và thuốc đại phân tử sinh học thành một loại thuốc chính thống có thể nhắm mục tiêu chính xác vào các bệnh khó chữa và có những ưu điểm điều trị độc đáo.