AEEA-Triển vọng ứng dụng AEEA

Nhóm carboxyl cuối cùng của phân tử làm cho nó có tính axit yếu (pKa ≈ 3,2) và ion hóa hoàn toàn thành các ion carboxylate (- COO ⁻) ở pH sinh lý (7.4). Đặc tính này có thể được sử dụng để thiết kế các cơ chế giải phóng ADC phụ thuộc pH, đặc biệt là trong môi trường vi mô khối u và nhắm mục tiêu cơ quan có tính axit nội bào, cho thấy triển vọng đầy hứa hẹn.
Nguyên lý giải phóng phụ thuộc pH: Giá trị pH của vi môi trường khối u (pH 6,5-7,0) và lysosome (pH 4,5-5,0) thấp hơn đáng kể so với các mô bình thường (pH 7,4). Bằng cách sử dụng các đặc tính không ổn định của các liên kết hóa học nhất định trong điều kiện axit, chẳng hạn như liên kết hydrazone, liên kết aldehyd và liên kết vinyl ether, có thể đạt được sự giải phóng mục tiêu. Nhóm carboxylate trong phân tử này có thể đóng vai trò là một phần của "công tắc nhạy cảm với độ pH": ví dụ: bằng cách kết nối nhóm carboxyl với phân tử chứa amino thông qua liên kết nhạy cảm với pH (chẳng hạn như cis aconitine), liên kết này có thể bị thủy phân trong điều kiện axit để giải phóng thuốc. Ngoài ra, các nhóm carboxyl có thể tạo thành các phức hợp phối hợp với các ion kim loại, chúng phân ly trong điều kiện axit.
Chiến lược thiết kế cụ thể: ① Hệ thống hiệp đồng carboxyl Hydrazone: Nhóm carboxyl của phân tử được kích hoạt và phản ứng với thuốc có chứa xeton (chẳng hạn như doxorubicin) để tạo thành liên kết hydrazone. Thời gian bán hủy của quá trình thủy phân liên kết hydrazone là khoảng 1 giờ ở pH 5,0, trong khi nó ổn định ở pH 7,4. Liên kết ether trong trình liên kết tăng cường tính ưa nước, làm cho liên kết hydrazone tiếp xúc hoàn toàn với môi trường axit. ② Chiến lược thủy phân axit chelation kim loại: Tận dụng khả năng phối hợp của các nhóm carboxyl với Fe ³ ⁺ hoặc Zn 2 ⁺, mạng lưới phối hợp polyphenol kim loại được xây dựng. Trong điều kiện axit, liên kết phối hợp bị phá vỡ, giải phóng thuốc được bao bọc. ③ Tự loại bỏ phản ứng PH: Kết nối nhóm amino của phân tử với thuốc PABC, nhưng liên kết este amin của PABC ổn định trong điều kiện axit, do đó chiến lược này yêu cầu đưa thêm các nhóm nhạy cảm với pH (chẳng hạn như dimethyl maleic anhydrit). Các thử nghiệm giải phóng in vitro cho thấy tốc độ giải phóng có thể đạt 85% trong vòng 24 giờ ở pH 5,0 và dưới 10% ở pH 7,4. Sự giải phóng phụ thuộc vào độ pH này đặc biệt thích hợp cho việc phân phối thuốc vào kẽ khối u và ADC nhắm mục tiêu lysosomal, có thể tăng cường hơn nữa tính chọn lọc của khối u.