AEEA-AEEA PH

Nguyên tắc giải phóng phụ thuộc pH-: Giá trị pH của vi môi trường khối u (pH 6,5-7,0) và lysosome (pH 4,5-5,0) thấp hơn đáng kể so với các mô bình thường (pH 7,4). Tận dụng tính không ổn định của một số liên kết hóa học nhất định trong điều kiện axit (chẳng hạn như liên kết hydrazone, liên kết acetal và liên kết vinyl ether), có thể đạt được sự giải phóng cụ thể theo từng vị trí. Nhóm carboxylate trong phân tử có thể đóng vai trò là một phần của "công tắc nhạy cảm với pH": ví dụ: bằng cách kết nối nhóm carboxyl với phân tử chứa amino{10}}thông qua liên kết nhạy cảm với pH (chẳng hạn như nhóm cis-aconitoyl), liên kết này sẽ thủy phân trong điều kiện axit, giải phóng thuốc. Ngoài ra, nhóm carboxyl có thể tạo thành phức hợp phối trí với các ion kim loại, chúng phân ly trong điều kiện axit.
Chiến lược thiết kế cụ thể: ① Hydrazone-hệ thống hợp tác carboxyl: Sau khi kích hoạt nhóm carboxyl của phân tử, nó phản ứng với các thuốc có chứa nhóm ketone (chẳng hạn như doxorubicin) để tạo thành liên kết hydrazone. Liên kết hydrazone có thời gian bán hủy thủy phân-khoảng 1 giờ ở độ pH 5,0 và ổn định ở độ pH 7,4. Liên kết ether trong chất liên kết giúp tăng cường tính ưa nước, cho phép liên kết hydrazone tiếp xúc hoàn toàn với môi trường axit. ② Chiến lược axit hóa-kim loại: Tận dụng khả năng phối hợp của các nhóm cacboxyl với Fe³⁺ hoặc Zn²⁺, một mạng lưới phối hợp polyphenol-kim loại được xây dựng. Trong điều kiện axit, liên kết phối hợp bị phá vỡ, giải phóng thuốc được bao bọc. ③ pH-tự khử{12}}đáp ứng: Nhóm amino của phân tử được liên kết với thuốc PABC-nhưng liên kết carbamate của PABC ổn định trong điều kiện axit. Do đó, chiến lược này yêu cầu đưa vào thêm các nhóm nhạy cảm với pH{15}}bổ sung (chẳng hạn như dimethylmaleic anhydrit). Các thí nghiệm giải phóng in vitro cho thấy tốc độ giải phóng có thể đạt 85% ở pH 5,0 trong 24 giờ, trong khi thấp hơn 10% ở pH 7,4. Bản phát hành phụ thuộc vào độ pH{22}}này đặc biệt thích hợp cho các ADC nhắm mục tiêu lysosome{23}}và khả năng phân phối thuốc vào kẽ khối u, tăng cường hơn nữa khả năng chọn lọc của khối u.